DISEÑAN UN MODELO DE EVALUACIÓN PRECOZ PARA PREDECIR LAS RESISTENCIAS ANTIBACTERIANAS EN FASE DE I+D

La búsqueda global de nuevas opciones terapéuticas para combatir la creciente amenaza de las bacterias multirresistentes afronta un obstáculo recurrente en los laboratorios debido a la extraordinaria capacidad de adaptación evolutiva de los microorganismos. Con frecuencia, un nuevo compuesto antibiótico demuestra una potencia y eficacia notable en las fases iniciales de cribado in vitro y modelos animales, pero acaba fracasando de forma drástica al llegar a las fases avanzadas de los ensayos clínicos al emerger cepas mutantes capaces de resistir al tratamiento.

"Los fármacos candidatos se evalúan en cuanto a su eficacia y seguridad al principio del desarrollo, pero la facilidad con la que las bacterias generan resistencias suele analizarse mucho más tarde, cuando apenas queda margen para introducir cambios en la molécula", explica Petra Szili, investigadora del Centro de Investigación Biológica HUN-REN de Szeged y coautora del estudio.

Para resolver este cuello de botella científico y económico, investigadores del Centro de Investigación Biológica HUN-REN y del Centro Húngaro de Excelencia en Medicina Molecular (HCEMM) han publicado en la revista Nature Reviews Microbiology un nuevo modelo de evaluación diseñado para predecir las rutas de resistencia bacteriana de forma temprana.

"Los fármacos candidatos se evalúan en cuanto a su eficacia y seguridad al principio del desarrollo, pero la facilidad con la que las bacterias generan resistencias suele analizarse mucho más tarde"

Desarrollado por los científicos Csaba Pál, Petra Szili y Szilvia Juhász, propone estructurar el análisis de los candidatos a través de un protocolo de cinco pasos fundamentado en la combinación de evolución experimental en laboratorio, genómica y caracterización biológica. Según explican los investigadores, la herramienta no solo analiza la velocidad con la que emergen mutaciones defensivas, sino que evalúa de forma integral si la resistencia se mantiene en ausencia del antibiótico, si incrementa la capacidad invasiva de la bacteria, si induce resistencia cruzada con otras familias de fármacos de uso común y si implica genes con alto potencial de transferencia horizontal.

Mediante este proceso, los expertos categorizan los compuestos en cinco niveles de riesgo evolutivo, permitiendo a las compañías priorizar las moléculas más sólidas, modificar químicamente aquellas con fallos estructurales o delimitar su uso asistencial hacia patógenos específicos.

El propósito principal de esta estrategia no es la eliminación automática de las moléculas de alto riesgo, sino utilizar la caracterización de las mutaciones defensivas para guiar el rediseño sintético de la propia estructura del fármaco. Este enfoque preventivo cobra un valor crucial si se consideran los precedentes de proyectos farmacológicos fallidos, entre los que destaca el caso de la molécula GSK2251052.

Según explican los investigadores, este candidato mostró un potencial inicial sobresaliente frente a bacterias gramnegativas, sin embargo, tuvo que ser retirada de manera repentina durante los ensayos clínicos de fase II en 2012 tras la rápida aparición de resistencias en pacientes con infecciones del tracto urinario complicadas, si bien posteriormente pudo ser reorientada hacia la investigación contra micobacterias no tuberculosas.

"Tomar decisiones a tiempo no solo ahorraría costes y plazos, sino que aumentaría de forma significativa las probabilidades de disponer de tratamientos que mantengan su eficacia a largo plazo"

En este sentido, el equipo investigador advierte de un riesgo que no se suele tener en cuenta en las fases iniciales, y es que la adaptación al fármaco no reduzca la capacidad de la bacteria, sino que aumente su agresividad. Al modificar la superficie del patógeno para defenderse de tratamientos como la colistina, la relación con el sistema inmunitario del paciente cambia, lo que puede dar lugar a un cuadro clínico sustancialmente más severo.

Por todo ello, los autores concluyen que la evaluación sistemática del riesgo evolutivo debe integrarse como un estándar en el desarrollo de antiinfecciosos, al mismo nivel que tienen los estudios reglamentarios de toxicidad, farmacocinética y eficacia clínica.

"La industria farmacéutica invierte años de trabajo y recursos económicos muy elevados en el desarrollo de nuevos antibióticos. Si logramos identificar las vulnerabilidades evolutivas de una molécula en las fases iniciales de la investigación, esos datos deben ser tenidos en cuenta. Tomar decisiones a tiempo no solo ahorraría costes y plazos, sino que aumentaría de forma significativa las probabilidades de disponer de tratamientos que mantengan su eficacia a largo plazo", concluye el doctor Csaba Pál, autor principal del estudio.

Fuente: ConSalud.es